公元1346至1350年前后，一場瘟疫席卷歐洲，波及中東和北非等，所到之處導致大量人死亡，最終造成人口銳減約30%至50%。這場瘟疫被稱為黑死病，也叫鼠疫。圖為反映14世紀意大利佛羅倫薩瘟疫的畫作。 （人民視覺/圖）

物競天擇，適者生存，人類的進化很大程度上是在適應環境的過程中進行的。特別是致死率高、流行范圍廣的傳染病，在這個自然選擇過程中扮演著一個強大的角色。公元1346至1350年前后，一場瘟疫席卷歐洲，波及中東和北非等，所到之處導致大量人死亡，最終造成人口銳減約30%至50%。這場瘟疫被稱為黑死病，也叫鼠疫，由鼠疫耶爾森菌感染引起，除了發熱、頭疼等常見癥狀外，主要癥狀還包括淋巴結腫痛、肺炎、出血等。那么影響如此之大的黑死病給人類留下了什么呢？雖然根據理論推理，人暴露在病原體中時，會驅動人免疫系統的適應和進化，但六百多年前這場歷史性的鼠疫究竟給人類的免疫系統留下了什么標記，還比較缺乏具體的證據。

最近，一個多國科學家組成的研究團隊通過分析古老的DNA樣本，嘗試尋找黑死病通過自然選擇的方式在人類免疫系統中刻下的標記。他們發現一些經過黑死病篩選的基因特征雖然當時有更強的能力控制鼠疫耶爾森菌，幫助一些人存活，但也關聯著更高的自體免疫疾病風險，可能因此導致今天的人類更容易得克羅恩病、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡等，相關研究2022年10月發表在《自然》雜志（Nature）。

黑死病的自然選擇

“像黑死病這樣大規模的流行病能殺死很大一部分正處于生殖年齡的人，甚至更年輕的人，這意味著他們所攜帶的基因也會被從總的人口中清除。導致存活人口中各種等位基因頻率的變化，使這些人不容易被相關病原體感染。”領導這項研究的加拿大麥克馬斯特大學古DNA中心生物學家亨德里克·波納爾（Hendrik N. Poinar）告訴南方周末記者，“然而，正如我們所發現的，這樣篩選出來的保護能力,其代價是自體免疫疾病風險升高了。”

人類的免疫系統通常是為了保護身體的。當發現細菌、病毒等病原體進入體內時，為了抗擊這些微生物，遍布全身的免疫系統網絡會活躍起來防止人感染。但自體免疫疾病的情況下，免疫細胞會錯誤地把自身體內某些健康的身體組織當成敵人進行攻擊。克羅恩病、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡等正是其中幾種自體免疫疾病。對這些疾病風險的發現是通過對古代人基因進行歷時性對比分析后實現的。

尋找免疫變異的痕跡

為了弄清楚黑死病期間自然選擇的基因位點，研究人員嘗試從二百多個古DNA提取物中歸納免疫相關基因的變異情況。這些提取物來自五百多個人類樣本，分屬于倫敦、丹麥這兩支不同的歐洲人口群，其中取自倫敦的三百多個人類樣本來自三個相連的墓地，包括1348年至1349年間專門為緊急安置黑死病受害者的東史密斯菲爾德公墓，另有近兩百個人類樣本來自丹麥五個地方。為了更好地區分來自黑死病的影響，研究人員依據放射性碳、地層信息、歷史記錄等將這些選取的逝者以黑死病暴發為界，從死亡時間上將他們分為三組，分別是黑死病開始前、暴發期間，以及結束后。基因分析確認，無論死于何時，這些人都有歐洲人的血脈，盡可能排除了人口遷移替換等非自然選擇的干擾。

最終，研究人員在倫敦的樣本中識別出245個高度分化的變異，相比那些非免疫位點的情況，黑死病流行前后高度分化的免疫位點的極大豐富正顯示出現了明顯的自然選擇，而這些變異中有四個重復出現在了丹麥人群的樣本中，顯示出這四個變異很可能就是歷經黑死病自然選擇所留下的標記。研究人員分析發現，相關的等位基因正關聯著更強的控制鼠疫耶爾森菌感染的能力，以及相關細胞因子反應的變異，但同時，這些具有保護性作用的變異也與自體免疫疾病風險升高有關

“這項研究很有趣，因為它識別了能影響ERAP2基因表達的變異與鼠疫抵抗力的關聯。”科羅拉多大學免疫學與微生物學家保羅·諾曼（Paul J Norman）向南方周末記者解釋，ERAP2與人類白細胞抗原密切合作，以幫助免疫細胞識別感染，所以有可能這些與ERAP2有關的變異與此前已經識別出的人類白細胞抗原相關的變異能協力對抗鼠疫相關的感染。

被病原體驅動的進化

此前，通過更小樣本的分析，保羅·諾曼與德國馬克斯·普朗克人類歷史科學研究所、基爾大學等機構的科學家合作，也曾發現一些關于黑死病長期影響的證據。通過分析德國埃爾旺根集體墓葬中36名16世紀黑死病遇難者的DNA數據，并對比當地現代人的基因，他們發現一些人類白細胞抗原指標存在較大差異，估計相關等位基因的頻率已在黑死病所驅動的自然選擇中改變了，對鼠疫耶爾森菌等病原體的免疫反應可能由此增強了。

“大量人類基因的多樣性都是在面對病原體挑戰的情況下進化出來的。一些研究估計7%至10%的人類蛋白質編碼基因都與免疫有關。許多免疫基因在個體之間是不同的，而人類白細胞抗原基因是人類基因組中最易變化的。現在一般認為人類白細胞抗原基因的異常多樣性正是因為隨著人類的進化，我們受到了不斷變化和快速進化的病原體的影響。然而，它的一個缺點就是一些人類白細胞抗原的變異或者臨近基因的變異隨著搭了便車，讓人們更易患上某些特定的自身免疫性疾病。”保羅·諾曼告訴南方周末記者，“這些關于黑死病免疫進化的發現能幫助我們理解為什么一些人因為某種細菌或病毒得病了，而其他人卻不得病，這個信息可能有助于決定他們獲得醫療保健服務的方向。與此同時，研究發現可能對像乙肝病毒這樣的慢性感染如何通過基因編輯療法找到解決辦法也有一定的啟發性。

當然，相比最新研究，基于德國黑死病遇難者的分析，樣本明顯偏少，在較大時間跨度上，研究設計中可能產生的混雜因素也可能更多，這也凸顯出最新研究的一些優勢。從大規模的人口免疫反應來看，來自祖先遺傳和自然選擇的驅動對人們免疫進化差異的形成起著重要的作用，這一現象確實不限于黑死病。現實中，來自不同種群的個體在面對免疫相關的疾病時反應就存在差別，一些擁有CCR5Δ32/Δ32突變的北歐血統的人甚至天然對艾滋病病毒有免疫力。2016年，蒙特利爾大學的醫學院的研究人員曾對比過非洲和歐洲血統在面對活的細菌病原體時巨噬細胞的轉錄反應，發現在基因管理的對感染的反應中，近9%的巨噬細胞表達基因表現出與血統相關的差異，相較而言，非洲人的血統在炎癥應答和減少細胞內細菌生長方面能力更強。相關研究發表在《細胞》（Cell），表明一些歷史性的自然選擇事件會通過基因的方式塑造不同人口差異化的免疫反應。

應對免疫的進化

最新關于黑死病參與免疫進化的研究估計，擁有相關保護性基因的人相比其他人在黑死病中活下來的概率要高近40%。參與該研究的芝加哥大學醫學系遺傳醫學科學家路易斯·巴雷羅（Luis B. Barreiro）介紹，一個病原體就能對人類免疫系統的進化產生如此大的影響，這個選擇優勢在已經報告的類似情況中是很強的。作為一個間接的例證，1350年代之后的四百年間，黑死病在歐洲并未完全消失，仍間或出現，但死亡率確實降下來了。雖然仍有不少局限，最新研究所發現的自體免疫疾病風險的升高為黑死病在這期間具體如何影響人類的免疫進化提供了更多的細節，而要想真正理解黑死病的影響和人類免疫進化的秘密，應對相關的免疫類疾病，仍有大量工作要做，包括現代醫學實踐中如何看待和應對類似的潛在威脅。

“以前，像黑死病這樣的大流行病可能是極具破壞力的，殺死了大量無力抵抗這一疾病的人。現代醫學已經極大地改變了這一點，其中最主要的貢獻就是疫苗的接種。由于有了疫苗，在面對某個傳染病時，此前決定誰可以活誰不能活的自然選擇過程不再是不可避免的事情了。盡管如此，需要看到的是，在發現一種新的病原體和開發出有效的疫苗配方之間存在一個滯后時間，而在這期間，明智的謹慎還是需要的，當然，這個時間正在縮短。”保羅·諾曼向南方周末記者強調，“如果人們選擇不接種疫苗，那么他們可能真的是把自己交付到了自然選擇的手中。就像曾經黑死病流行的這個例子，在歐洲清除了三分之一到二分之一的人，這些可不是我們愿意賭的賠率。”

南方周末記者 王江濤