21世紀經濟報道記者 朱萍 實習生林昀肖 李佳英 日前，mRNA疫苗巨頭德國生物技術公司BioNTech聯合創始人吳沙忻 (U?ur ?ahin) 夫婦在接受媒體采訪時表示，BioNTech在mRNA癌癥疫苗領域已經取得突破，這讓他們對未來幾年的癌癥疫苗充滿樂觀，預計mRNA癌癥疫苗會在2030年之前上市使用。

在BioNTech的mRNA療法研發管線中，除了已經獲批的新冠mRNA疫苗，還有多達14款mRNA癌癥疫苗處于臨床試驗階段，其中4款處于2期臨床階段。

在BioNTech的在研癌癥疫苗中，CAR-T+CARVac聯合治療Claudin6（CLDN6）陽性實體瘤（睪丸癌、卵巢癌等）的1/2期臨床初步數據于今年4月和9月分別在美國和歐洲公布，顯示出良好的安全性和初步治療效果。這也是通過mRNA疫苗來改善CAR-T細胞的擴增和持久性的首次人體試驗。而在此前，BioNTech的另一款mRNA癌癥疫苗BNT111，分別于2021年9月和11月獲美國FDA授予孤兒藥認定和快速通道資格，目前正在2期臨床試驗階段。

據了解，目前mRNA疫苗受到廣泛關注，被列入2021年度《麻省理工科技評論》選出的“全球十大突破性技術”之首，國內《“十四五”醫藥工業發展規劃》中也明確提出建設mRNA疫苗。在不久前，斯微生物聯合創始人兼CTO沈海法博士在“2022疫苗創新高峰論壇”上指出，相比傳統藥物，腫瘤疫苗的優勢在于可以激發產生腫瘤新生抗原反應性T細胞，這些T細胞在進入到腫瘤組織里并富集后，可以有效地殺傷腫瘤細胞。另一方面，腫瘤疫苗如果和PD-1/L1等抗體藥物聯用，也許能產生更好的治療效果。

萬眾矚目之下，正在攻克腫瘤疫苗的企業眾多。除了BioNTech，莫德納（Moderna）于2022年10月12日宣布與默沙東聯合開發mRNA癌癥疫苗并推動商業化，德國的CureVac、法國的賽諾菲、英國的GSK以及中國的斯微生物、艾博生物等在腫瘤疫苗研發領域也均有布局。

面對不斷入局的企業，10月9日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，以進一步規范和指導腫瘤治療性疫苗藥物的臨床開發。

mRNA疫苗研發成焦點

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據，2020年全球新發癌癥病例1929 萬例、全球癌癥死亡病例996萬例。腫瘤高死亡率的重要原因之一在于目前治療藥物——無論是大分子或小分子——治療效果均不甚理想。

沈海法曾指出，這些藥物治療效果不理想的原因，與藥物到達腫瘤組織時遇到的物理和生物屏障有關。2015年《Nature Biotechnology》上發表的一篇文章即對藥物治療效果不理想的原因做了相關闡釋：包括血液流變學/血管流量限制、壓力梯度、細胞內化、內體和溶酶體逃逸等皆會影響藥物最終的治療效果。

此情況下，研發個性化腫瘤疫苗逐漸被提上日程，而mRNA疫苗就是當下最熱門的腫瘤疫苗之一，其原理是癌細胞存在突變，疫苗可誘導機體產生免疫應答，進而針對性地攻擊腫瘤細胞。不過在了解mRNA癌癥疫苗之前，大眾多在抗擊新冠疫情中才得以熟知“mRNA疫苗”。而新冠疫苗則是mRNA疫苗技術的首個成功應用。

mRNA疫苗市場廣闊，西南證券認為mRNA疫苗平均研發周期為0.8-1.5年，整體的商業化進程較傳統路徑快10倍，預計2025年市場規模可達326億美元，其中預防性疫苗占比超50%。

mRNA即信使RNA，是由DNA一條鏈作為模板轉錄而來，攜帶遺傳信息，能指導蛋白質合成。通俗來講，mRNA復制了細胞核中雙鏈DNA一條鏈的遺傳信息，隨即離開細胞核在細胞質中生成蛋白質。在細胞質中，核糖體沿著mRNA移動，讀取其堿基序列，并翻譯成其相應的氨基酸，最終形成蛋白質。

mRNA疫苗是將編碼疾病特異性抗原的mRNA引入體內，利用宿主細胞的蛋白質合成機制產生抗原，從而觸發免疫應答。與其他蛋白疫苗相比，mRNA疫苗具有無感染風險、研發周期短、免疫原性強以及易于批量生產等關鍵優勢。

實際上，mRNA研究始于1960年代，由于在體外不穩定，缺乏良好的遞送系統，故研究進展較慢，直至新冠疫情期間，mRNA新冠疫苗的成功研發讓其成為世界的焦點。通過新冠疫苗，業界對人體免疫系統對mRNA的響應有了更深入的認識，mRNA疫苗的良好前景也吸引諸多藥企入局，希望將mRNA疫苗的適應癥范圍擴展到其他感染性疾病以及腫瘤等領域。

近年來，mRNA疫苗成為全球疫苗研發熱點，并一度被認為是最有望獲得諾貝爾生理學或醫學獎的研究成果。2021年度《麻省理工科技評論》將mRNA疫苗列為“全球十大突破性技術”名單之首。國家藥監局和衛健委等九部門聯合發布的《“十四五”醫藥工業發展規劃》也指出：要緊跟疫苗技術發展趨勢，支持建設mRNA疫苗，提高疫苗應急研發生產能力，加強疫苗供應鏈保障水平。

能否攻克癌癥難題？

在新冠疫情暴發前，其實BioNTech一直在研究mRNA癌癥疫苗，但面對全球疫情緊急情況，該公司轉而生產新冠疫苗。該公司現在有數款癌癥疫苗正在臨床試驗中，其中4款處于2期臨床階段。

2022年4月10日，BioNTech在美國癌癥研究協會（AACR）2022年會上公布了其CAR-T+CARVac聯合治療Claudin6（CLDN6）陽性實體瘤（睪丸癌、卵巢癌等）的1/2期臨床初步數據，顯示出良好的安全性和初步治療效果，在16名實體瘤患者中，客觀緩解率43%，疾病控制率86%。在2022年9月的歐洲腫瘤醫學學會（ESCO）大會上，企業公布數據顯示，該療法在可評估的21名患者中，客觀緩解率為33%，疾病控制率為67%，疾病控制率有所下降。

而BioNTech的另一款mRNA癌癥疫苗BNT111，2021年11月獲美國FDA授予快速通道資格。BNT111是一種用于治療晚期黑色素瘤的研究性癌癥免疫療法，是BioNTech的FixVac平臺的四個候選產品之一，該平臺利用mRNA編碼了4個腫瘤相關抗原（TAA），從而觸發針對癌癥的強大而精確的免疫反應，進行癌癥治療。這4個抗原分別是NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE，超過90%的黑色素瘤患者中會表達此4個TAA之一。

在此前，BNT111于2021年9月獲得美國FDA孤兒藥認定。BNT111疫苗目前正在進行2期臨床試驗，用于治療PD-1抑制劑難治性/復發性不可切除的III期或IV期黑色素瘤。

據BioNTech創始人在上述采訪中表示，BioNTech已掌握如何在大流行期間更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解人們的免疫系統如何對mRNA做出反應。新冠疫苗的大力開發和快速推出也幫助藥品監管機構制定了mRNA疫苗的審批工作流程。“這肯定也會加速我們的癌癥疫苗研發。”

正在攻克腫瘤疫苗研發難關的不止一家。默沙東和莫德納已就癌癥疫苗研發達成合作。2022年10月12日，莫德納與默沙東聯合宣布，默沙東根據現有的合作和許可協議的條款，行使了聯合開發和商業化個性化癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的選擇權。這一合作達成的基礎是莫德納的mRNA技術。目前莫德納的mRNA-4157/V940正在與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯合進行評估，作為莫德納正在進行的Ⅱ期臨床試驗中高危黑色素瘤患者的輔助治療。

作為著名的mRNA疫苗制造商，莫德納的療法理念為使用mRNA讓患者體內的細胞成為藥物療法的“體內工廠”。據莫德納官網信息，除了mRNA-4157/V940，莫納德還擁有KRAS疫苗（mRNA-5671）、檢查點疫苗（mRNA-4359）以及癌癥治療領域的其他疫苗。

癌癥疫苗可分為預防性腫瘤疫苗和治療性腫瘤疫苗。其中，最廣為人知的預防性腫瘤疫苗即為HPV疫苗，預防宮頸癌。而BioNTech的mRNA癌癥疫苗為治療性疫苗，雖然該癌癥疫苗還未上市，但已有其他治療性癌癥疫苗上市。

目前腫瘤疫苗已進入快速發展階段，除了美國的Moderna和默沙東之外，德國的CureVac、BioNTech，法國的賽諾菲，英國的GSK以及中國的斯微生物、艾博生物都有布局。據《中國藥業》文章顯示，全球范圍內已有16個治療性腫瘤疫苗產品上市。適應癥從膀胱腫瘤、黑色素瘤，擴展到其他實體瘤，包括腎細胞瘤、肺癌、前列腺癌等。

但mRNA癌癥疫苗的研發難度較大，中國科學院上海生命科學信息中心的研究結果表明，向人體各組織細胞中遞送藥物并發揮其治療功能是技術難點。在傳遞過程中，藥物治療存在核酸不穩定，易被核酸核糖酶降解或被肝臟和腎臟快速清除；核酸分子量大且不易跨過細胞膜進入細胞質等困難。國內mRNA療法產業起步不久，2016年國內首家mRNA疫苗及藥物公司斯微生物科技有限公司成立。此外，斯微生物自主研發的個體化腫瘤疫苗SM-Neo-Vac-1處于臨床申報階段。

雖然國內外藥企正在不斷發力，但要實現mRNA癌癥疫苗問世仍前路漫漫。

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