1524年正月，楊廷和再次向嘉靖提出辭職。
這次，嘉靖沒有挽留，而是任由他離去。
在此之前，楊廷和與嘉靖產生矛盾，因為對給嘉靖的父親興獻王上尊號這一問題意見不一致，兩個人為此都很不高興。即使是在請辭的奏章之中，楊廷和仍然難掩心中不平之氣，言辭頗為激烈。
對此，年僅17歲的嘉靖態度鮮明：他同意楊廷和退休的同時也提出批評，認為他不應該將過錯都推給自己，指責楊廷和的言行不符合為臣之道。
雖然嘉靖對楊廷和頗有微詞，但是仍然表現出對老臣的優待：他賜給楊廷和璽書，之前蔭封一子為錦衣衛指揮使的授命不變；照例供給楊廷和車馬、錢糧以及所需的護衛人員等。
看起來楊廷和這位大明首輔有一個很不錯的結局。
可是，讓人沒想到的是，四年之后，嘉靖突然又重新議定在“大禮儀”之爭中群臣的罪過，認為眾人中以楊廷和罪過最大，他就是罪魁禍首，因此下旨直接將他削職為民。
楊廷和是四朝元老，從明武宗正德年間開始擔任內閣首輔，明武宗朱厚照去世后，正是楊廷和草擬遺詔，決定迎立朱厚熜即位，從而為穩定當時的亂局起到關鍵作用。
無論是在正德朝還是嘉靖朝，楊廷和一直擔任內閣首輔，他雖然威權赫赫卻始終為官清正，官場上沒有任人唯親，生活中堅持樸素清貧，為什么最后卻落個削職為民的下場呢？
只為給一位去世的王爺上尊號就丟官罷職、削職為民，楊廷和堅持原則付出的代價是不是太大了？在這件事情上他究竟做錯了什么？
說到底，還是他看錯了朱厚熜。
1、天才少年
楊廷和19歲就考中進士，因為資質文采俱佳而被選為翰林院庶吉士。庶吉士是個很有前途的職位，明朝的內閣輔臣大多出身于此，但凡被選為庶吉士，日后必定為朝廷所重用。
值得一提的是，除了學問、資質值得稱道之外，楊廷和還有一副好相貌，他長相秀美，性格沉靜，做事周詳穩重，所以早在他13歲第一次參加會試時就被國子監丞黃明善看中，準備將女兒許配給他。
楊廷和考中進士時，他的準岳父黃明善已經被調任為云南督學，所以楊廷和考中后先去云南成婚，然后才回京城入職，從此步入仕途。
此時正是成化年間，明憲宗朱見深在位。從成化十四年擔任庶吉士到明孝宗弘治二年，楊廷和一直在翰林院任職，負責掌修國史、草擬各種文稿一類的工作。
在這段時間里，因為所做文章明白暢達，對民生及邊事有著深切的關注，楊廷和享有極高的聲望。
1487年明孝宗朱祐樘即位后，楊廷和作為翰林院修撰，參與《明憲宗實錄》的編修工作。10年的文史工作，讓楊廷和具備過硬的文字功底，經他草擬的內容，就連副總裁官也找不到可以更改的地方，因此贏得了“良史之才”的贊譽。
因為《明憲宗實錄》的業績，楊廷和被任命為翰林侍讀，不久，他被派去擔任經筵講官，負責為太子朱厚照講授經典。
從翰林院來到朱厚照身邊，不僅意味著楊廷和開始登上政治舞臺，同時也是他和朱厚照長達十幾年親密師生關系的開始。
2、少年天子
朱厚照是明孝宗和張皇后的長子，也是唯一一位健康長大的皇子，他兩歲的時候就被立為太子，享有得天獨厚的寵愛。
朱厚照小時候非常聰明，他7歲出閣讀書，教他的老師是李東陽、楊廷和這樣的當代大儒，學問品德俱佳。那時候朱厚照學習刻苦，進步迅速，因此贏得老師和父母的贊譽。
然而，正像明孝宗臨終時擔心的那樣，朱厚照很聰明，但是也很貪玩，特別容易被人引入歧途。
朱厚照即位于1505年，當時他只有15歲。年紀小、聰明活潑、自幼被寵愛包圍，少年朱厚照對世界的惡意與人性的自私認知顯然完全不夠，因此缺少必要的辨別與防范之心。
明武宗朱厚照即位后，立刻成為朝臣和后宮宦官爭奪的對象。
朝臣之所以爭奪朱厚照，是因為他們接受了明孝宗的臨終遺命，明孝宗希望大臣們能好好教導年輕的天子，好讓朱明王朝得以繼續傳承。因此大臣們鍥而不舍地勸諫、教導朱厚照，希望他能成為一名合格的君主。
宦官們爭奪朱厚照則完全出于私欲，他們希望用各種玩樂討好朱厚照，從他手里獲得他們期望的東西，諸如權利、財物之類。
朱厚照禁不住宦官們用各種好玩的引誘自己，很快，他的身邊就聚集了以劉瑾為首的“八虎”，什么學業、朝政都被他丟給了朝廷大臣和宮中宦官。
3、師生情深
同為天子老師，李東陽因為年齡和身體健康的原因，早早就卸下重擔回家養老，楊廷和坐上了內閣首輔的位子，承擔起教導天子和輔佐朝政的重任。
朱厚照雖然貪玩、行事荒唐，但是他對老師楊廷和表現出高度依賴和尊重：當楊廷和因父親去世請求回鄉丁憂時，朱厚照再三挽留，實在挽留不住時則派遣中官一路護送。楊廷和守孝期剛滿，朱厚照立即把他召回，繼續讓他負責朝政大事。
把政事交給楊廷和后，朱厚照恣意地在各地游玩，不是在宣府狩獵，就是在豹房與各色人等縱欲宴樂。
對明武宗的種種行為，楊廷和多次勸諫，可是人家根本聽不進去。
看著昔日聰明勤奮的學生變成如今這樣放縱的樣子，楊廷和悶悶不樂，多次請求辭職回鄉，卻始終沒有被明武宗批準。
對于明武宗來說，楊廷和的身份具有多重性，從少年時的受業恩師，到成年后的朝廷重臣，明武宗對楊廷和雖說沒有特別的深情，但是兩個人之間的感情卻顯然要超過其他人。
也正是因為這一點，楊廷和在明武宗朝時可以時不時來一出“摞挑子”的戲份，但其本意無非是希望更好地勸諫明武宗關注朝政，做一位正常的君主。
這可以說是兩個人獨有的相處模式，正因為這個次次行之有效的行為模式存在，致使楊廷和難免產生了一種錯覺，以為自己這招會屢試屢靈，始終奏效。
直到他遇到明世宗朱厚熜。
4、總攬朝政38天
朱厚熜是明武宗朱厚照的堂弟，但凡朱厚照生活正常一些，和后宮妃嬪生下子嗣，皇位都不至于落到朱厚熜手里，可是朱厚照偏偏不珍惜自己擁有的，縱欲荒唐十幾年后生命戛然而止，連個兒子都沒留下。
天子空位，后宮的權宦們對權利虎視眈眈，內閣首輔楊廷和責無旁貸地挑起了重擔：他以明太祖朱元璋制定的《皇明祖訓》中的“兄終弟及”為依據，指定興獻王朱祐杬的兒子，朱厚照的堂弟朱厚熜為繼承人。獲得張太后的同意后，楊廷和擬定遺詔，派人前去迎立朱厚熜。
朱厚熜遠在湖北安陸（現在的湖北鐘祥），迎立隊伍從京城出發再返回京城，用了一個多月的時間。根據明代學者焦竑編纂的《國朝獻征錄》記載： “四月二十一日，漏下二皷，嗣君至行殿，……議以明日大昕即位。自三月十四日至是，三十有八日也，公承虛扆總巳，內外晏然，十六載弊政，奸人皆擬于即位詔除之。”
從3月14日帝位空缺，到4月21日朱厚熜即位，一共38天時間。在這38天里，楊廷和總攬朝政，他首先派出兵馬守護皇城四門，保障天子缺位期間京城安全穩定；遣散明武宗設置豹房時選入的僧眾、樂人及女子；停止非緊急工程；誅除權宦江彬等人。
楊廷和這些措施使朝廷上下人心大快，但同時他也不可避免地得罪了許多人，那些因他而罷官、遣返的人對他恨之入骨，甚至有人身藏利刃等在他上朝的必經之路上，伺機行刺。
對于這些涉及個人安危的小事，楊廷和居然都不放在心上，每天仍然正常地忙著公務。
一直到朱厚熜趕到京城即位。
5、倔強的君臣
1521年4月21日，朱厚熜即位，是為明世宗，年號嘉靖。
嘉靖和楊廷和剛開始相處還是很融洽的：聽說楊廷和的人身安全受到威脅后，嘉靖馬上派出上百名士兵對他進行貼身保護。
嘉靖讓楊廷和繼續負責經筵事宜，自己則按時到經筵學習。加封楊廷和的官職，多次召見慰勞等等。
朱厚熜即位時14歲，比朱厚照當年還小一歲。或許是相同的場景、接近的年齡使楊廷和產生了錯覺，以為自己還可以像之前對待朱厚照一樣對待朱厚熜，直到后來發生的事情證明他錯了。
即位不久，嘉靖就和大臣們商議給父親興獻王上尊號的問題，因此和楊廷和等大臣發生沖突。
按照楊廷和等大臣的意見，朱厚熜應該入明孝宗嗣，這樣才有資格即位，所以他應該尊伯父明孝宗為“皇考”,稱自己的父親興獻王為“皇叔考興國大王”。
嘉靖雖然只有14歲，但是他自幼精通禮儀，又深愛自己的親生父母，所以他特別不愿意接受楊廷和的意見，但是仍然對楊廷和十分禮遇，希望用柔和的態度改變楊廷和的想法。
楊廷和不為所動，在雙方爭執的這段時間里，他曾經先后四次封還嘉靖的御批，上書近三十次，態度堅定，始終沒有改變想法。
嘉靖為此內心憤恨不已。
雙方僵持的結果，是嘉靖即位的第二年稱明孝宗為“皇考”，對自己的父母則不稱“皇”。
完全按照楊廷和等臣子的意見執行。
整個過程中，雖然嘉靖很少表露自己的態度，但是近臣們卻敏銳地捕捉到他對楊廷和的情緒變化，于是開始有言官彈劾楊廷和。
嘉靖深知此時自己地位未穩，還需要倚仗楊廷和，為了讓楊廷和安心，他直接下旨將彈劾的言官貶謫，然后不停地給楊廷和加官進爵，提高歲祿。
對于天子的這些示好舉動，楊廷和都十分堅決地拒絕了。
嘉靖喜歡舉辦齋醮活動，楊廷和認為身為君主不應該有這樣的嗜好，所以極力勸阻。對于嘉靖督辦織造一事，楊廷和也認為不妥，試圖勸止卻不成功，于是拒絕執行明世宗頒布下來的敕令。
這樣的君臣齟齬發生了多次之后，楊廷和察覺到自己對當今天子并沒有什么約束力，于是遞交辭呈，想回家養老。
嘉靖三年，明世宗感覺自己的地位逐漸穩固，他再也無法容忍楊廷和的橫加干涉、指手畫腳，于是痛快地批復了楊廷和的辭呈，雖然不少大臣力請挽留楊廷和，他也沒有收回成命。
楊廷和得以回歸故里。此時，他已經六十多歲了，歷經四朝，曾經擔任兩朝首輔，期間力除弊政，備受推崇。如今他離開，身后雖然有明世宗復雜怨恨的目光，但是也有同僚的留戀與贊賞。
他覺得自己問心無憾。
尾聲
四年后，1528年，記錄“大禮儀”事件的《明倫大典》編纂完成，嘉靖認為應該重新評定整個過程中大臣的功過得失，于是當時的內閣首輔楊廷和首當其沖，被確定為罪魁禍首。嘉靖為此頒發敕令，將楊廷和削職為民。
這對于垂垂老矣的楊廷和顯然是個巨大的打擊，第二年五月，楊廷和的三兒子楊恒去世，楊廷和哀傷不已，于當年六月端坐而逝，時年71歲。
嘉靖在位很久之后，有一天他問大學士李時： “太倉中還有多少積蓄？”
李時答道： “還可以供給使用好幾年呢，都是陛下即位當年裁減冗員節省下來的。”
聽到這個回答，嘉靖不由長嘆一聲： “這都是楊廷和主持完成的，其功不可沒！”