全球約有5000萬阿爾茨海默病患者，其發病機制至今仍未被完全破譯。圖為國內一家醫院老年科，這里住著五十多位阿爾茨海默病患者。 （視覺中國/圖）

用“一波三折”這樣的詞，遠不足以描述阿爾茨海默病藥物研發道路的崎嶇。

據美國醫療科技媒體STAT披露，在經歷了跌倒、中風和心臟病發作后，一位參與阿爾茨海默病藥物lecanemab臨床試驗的男性阿爾茨海默病患者去世。該藥由跨國藥企衛材（Eisai）與渤健（Biogen）聯合研發。

阿爾茨海默病是一種中樞神經系統退行性疾病，俗稱“老年癡呆癥”。全球約有5000萬阿爾茨海默病患者，其發病機制至今仍未被完全破譯，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）僅批準6款藥物，其中5款為改善認知功能藥物，并不能治愈該病。

作為一款備受矚目的新藥，lecanemab已走過至少15年的研發周期，距成功僅一步之遙。2007年衛材從一家瑞典藥企手中購得該藥全部權益，2010年開啟I期臨床。2022年7月，衛材公布了積極的III期臨床試驗頂線數據（對臨床主要終點如安全性和療效等作摘要分析），死亡事故即發生在此輪試驗中。

2022年11月3日，衛材對南方周末記者表示，所有已知的安全信息表明，lecanemab并不會提高死亡風險。在II期研究中，接受lecanemab治療的患者死亡率并不比安慰劑組的患者更高。

不過，死亡無疑是臨床試驗中最嚴重的不良事件之一。目前衛材已向FDA遞交了藥品上市申請，但需要為藥物安全性作出回答。一年前，阿爾茨海默病新藥阿杜卡奴單抗（aducanumab，商品名Aduhelm）雖有更嚴重副作用數據，且同樣在臨床試驗階段出現死亡病例，但最終獲FDA批準。

“在這個領域（阿爾茨海默病）里，目前沒有真正我們認為能夠治療或延緩病程的藥物，所以監管方的態度可能會更加開放和積極一點。”上海市精神衛生中心藥物臨床試驗機構辦公室主任沈一峰對南方周末記者表示。

衛材向南方周末記者透露，11月29日在由阿爾茨海默病藥物發現基金會舉辦的阿爾茨海默病臨床試驗大會上，公司將公布包括安全數據在內的完整III期臨床數據。

受試者意外死亡

lecanemab的III期臨床試驗被命名為“明晰”（Clarity）。根據設計，該試驗于2019年3月開始，共招募1566名出現早期癥狀的阿爾茨海默病患者。在18個月的雙盲階段后，再接續一個歷時2年的開放標簽階段。

臨床試驗開放標簽階段與雙盲階段正好相反，患者和研究人員都知道服用的是藥物還是安慰劑。安慰劑指的是不含任何藥理成分的制劑。

STAT獲得的可疑不良事件報告顯示，一位85歲以上的男性患者在完成III期臨床試驗的雙盲階段后，于2022年1月參與到開放標簽階段。5月18日，該患者在注射給藥時稱，自己在幾個月里多次跌倒，核磁共振檢查圖像顯示其大腦左后部有出血。研究人員隨后停止了給藥，并建議其停止服用一款抗凝血藥物。

6月12日，該患者不幸死亡。上述報告顯示，衛材認為，患者死前曾出現心臟病以及疑似中風的癥狀。理論上lecanemab可能是中風原因之一，但考慮到跌倒、心臟病、抗凝血藥等因素的存在，衛材公司判斷，lecanemab與死亡事件無關。

在給南方周末記者的回復中，衛材并未正面回應該臨床病人死因，而是強調需要保護隱私，不能提供任何特定受試者的信息。

值得注意的是，衛材對南方周末記者強調，該臨床試驗包含由外部專家組成的數據和安全監查委員會。“對所有與ARIA相關的安全數據進行分析后，委員會沒有發現lecanemab能提高死亡風險的證據。”

不過，根據STAT報道，事故發生后該委員會的研究結果顯示，在服用抗凝血藥物的受試者中，有3.1%的成員使用lecanemab后出現顯著腦出血，而未服用抗凝血藥物的人群為0.46%。

腦腫脹與腦出血都是淀粉樣蛋白相關的影像學異常（ARIA）的表現。在針對阿爾茨海默病的單抗藥物臨床試驗中，ARIA是一種普遍出現的藥物副作用。

加州大學爾灣分校教授喬舒亞·格瑞爾對南方周末記者表示，這可能是由單抗藥物對Aβ的消解機制導致的，“所幸，大部分受試者的ARIA都是無癥狀的，主流學界認為，這一副作用可以在臨床使用中得到控制”。

被寄予厚望的新藥

與lecanemab一樣，2021年獲批上市的阿杜卡奴單抗原理也是通過和人腦中的Aβ結合，達到消除斑塊的作用。

二者依托的都是名為Aβ級聯反應的假說。該假說認為，Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）剪切異常產生的，其過度沉積形成的斑塊是一系列神經元細胞丟失、血管損傷、神經纖維纏結的罪魁禍首。

已獲批上市的阿杜卡奴單抗同樣由渤健開發。其一項III期臨床試驗中，治療組和安慰劑組未表現出統計學差異。另一項III期臨床中，僅有高劑量組呈現出一定療效。在藥品咨詢委員會表達反對的情況下，FDA頂著壓力通過了阿杜卡奴單抗的上市申請。

相比之下，lecanemab有著漂亮數據。9月28日，lecanemab的III期臨床頂線數據公布。結果顯示，與安慰劑組相比，治療組患者在18個月后，CDR-SB量表評分的下降程度減少了27%。雖然僅是延緩病程進展，但該試驗已達到臨床終點。這與阿杜卡奴單抗相比是巨大提升。

“如果這一數據真實，那它不僅為FDA批準lecanemab上市鋪平了道路，還可能讓天平傾向那些清除斑塊的抗體藥物。”在學術資訊網站阿爾茲海默論壇（Alzforum），美國圣路易斯華盛頓大學醫學院教授Erik Musiek評論道。

除了lecanemab與阿杜卡奴單抗外，其他在研的阿爾茨海默病抗體類藥物還包括禮來公司的donanemab和solanezumab、羅氏的gantenerumab等。其中，solanezumab與gantenerumab的臨床試驗都曾宣告失敗。

而在阿爾茨海默病被命名的116年中，除Aβ假說外，對于阿爾茨海默病的源頭還有tau蛋白假說、炎癥假說、表觀遺傳假說、代謝假說、氧化應激假說等。幾乎每種假說的跑道上都有藥企押注。

例如，綠谷（上海）醫藥科技有限公司開發的GV-971立足于“腦腸軸”假說，通過調節腸道菌群減緩大腦炎癥，從而降低Aβ與tau蛋白的累積（具體參見2022年1月6日《南方周末》報道《阿爾茨海默病新藥：醫保助銷量，爭議何時休》）。2022年5月，綠谷宣布停止GV-971的國際多中心III期臨床研究，原因是融資不暢以及受試者脫落。

相比之下，新近進入公眾視野的單抗類藥物代表著藥企直擊疾病源頭的努力。除了單抗藥物外，阻止Aβ沉淀的藥物方向還包括β分泌酶抑制劑、蛋白酶活性調節藥物等。這一最為學界主流所接受的假說在2022年7月迎來危機。一篇論證Aβ*56致病性的奠基性論文被曝存在圖片造假，將針對該假說的不信任感推至頂點。

Aβ*56只是淀粉樣蛋白的一個亞型。原論文聲稱其參與引發了淀粉樣蛋白的負面影響，但這一看法并不為學界主流所接受。目前公認對腦血管與神經元危害最大的亞型為Aβ*42與Aβ*40，論文“打假”風波并未影響到二者。

目前來看，各類以“mab”命名的抗體藥物仍是該假說中最主流的研發管線。一種觀點認為，與小分子藥物相比，抗體藥能夠高效生產，有著更佳的安全性和耐受性。2022年3月，由中國藥企恒瑞醫藥開發的SHR-1707獲批開展I期臨床。恒瑞婉拒了南方周末記者的采訪。

Erik Musiek告訴南方周末記者，lecanemab的臨床數據是對Aβ假說的最佳捍衛。

繞不開的副作用

事實上，lecanemab不是第一個出現ARIA副作用的阿爾茨海默病抗體藥物。

歷史上第一款阿爾茨海默病抗體藥物是伊蘭制藥與惠氏公司聯合開發的bapineuzumab，據稱能夠與5種Aβ的原纖維結合以抑制斑塊。然而，2009年該藥物I期臨床試驗結果卻顯示，在最高劑量組的10名患者中，有3人在核磁共振中出現與血管源性腫脹一致的成像異常。

這是人們首次觀察到ARIA。自此之后，渤健、衛材、禮來、羅氏等大藥廠開發的單抗藥物臨床試驗中，都出現了腦出血（ARIA-H）與腦腫脹（ARIA-E）。

特別是在阿杜卡奴單抗的臨床試驗中，有高達41.7%的高劑量給藥組患者出現ARIA，顯著高于安慰劑組的10.2%。有103名患者出現ARIA引發的頭痛、精神錯亂、頭暈或惡心等癥狀。有64人因ARIA而停止治療。

副作用嚴重也是咨詢委員會反對阿杜卡奴單抗的原因之一。如同阿爾茨海默病本身的病理機制一樣，ARIA的產生原因仍未完全探明。

Erik Musiek向南方周末記者表示，靶向淀粉樣蛋白的抗體在與斑塊結合后，會激發免疫反應。“目前普遍認為，這一過程會喚來小膠質細胞與巨噬細胞，由這兩種免疫細胞移除斑塊。這一過程會在腦內，尤其會在腦血管引發炎癥。許多患者的腦血管已經受淀粉樣蛋白影響而變得脆弱，因此他們也更容易出現腦出血。”

“我經常向我的病人解釋，這就像你在切除一顆痣或一個腫包以后，皮膚上出現的腫脹。它可能是副作用，也可能是愈合過程的一部分，或二者兼而有之。”美國羅格斯大學副教授兼認知神經病學主任William Hu向南方周末記者表示。

其他研究還表明，ARIA與給藥量、治療階段以及患者基因有關。研究者發現，攜帶一種名為ApoE4基因的人群有著更高的阿爾茨海默病發作幾率。他們的Aβ沉積程度同樣更高，因此出現ARIA的可能性也更高。

需要說明的是，大部分的ARIA都無癥狀，僅表現為影像學上的異常，且具備自限性，患者能夠自行康復。但也并非沒有極端案例可循。2021年9月，一位75歲的加拿大女性患者在參與阿杜卡奴單抗臨床試驗期間死亡，去世前同樣出現過腦腫脹。

這進一步引發學界對ARIA的警惕。曾主持bapineuzumab II期臨床試驗的布朗大學教授Stephen Salloway 就曾在接受采訪時表示，需要關注藥物臨床試驗中重癥ARIA的發生情況，“這可能會導致殘疾或死亡”。

2015年6月17日，北京市，朝陽區一家專門照顧阿爾茨海默病人的養老院內，一位患有阿爾茨海默病的托管老人正在玩智力玩具。 （視覺中國/圖）

風險與收益需平衡

臨床試驗出現死亡病例，將對lecanemab的未來審批帶來怎樣的影響？

因不良事件而中止臨床試驗，并不少見。2022年2月16日，美國基因療法公司Bluebird bio宣布暫停了一項針對鐮狀細胞的臨床試驗，原因是兩名接受治療的患者出現白血病樣癌癥。

不良事件是指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，其中與實驗藥品可能有關的被稱為藥物不良反應。其中，嚴重程度超出已有資料信息，且造成死亡、危及生命、永久殘疾等后果的藥物不良反應被稱為可疑且非預期的嚴重不良反應（簡稱SUSAR）。lecanemab的臨床死亡事件就是以此名義進行調查的。

然而在阿爾茲海默病領域，比起藥物副作用，更令研究人員緊張的往往是藥物療效。

2016年，禮來宣布其單抗藥物solanezumab在Ⅲ期臨床試驗中未達到臨床終點，試驗失敗；羅氏的gantenerumab兩度開啟III期臨床，兩度失敗；2022年6月羅氏的單抗藥crenezumab的第二次II期臨床再次宣告失敗。

中山大學附屬腫瘤醫院臨床試驗機構辦公室副主任曹燁博士對南方周末記者表示，國內外藥品審評機構做決策通常基于新產品的風險獲益比，以及藥物經濟學考量。在保證有效率的前提下，一定比例和程度內的不良反應發生是可被接受的，特別是該疾病領域暫無更佳的治療選擇時。

9月28日公布的lecanemab臨床數據無疑為Aβ假說注入了強心針。在William Hu看來，這一臨床結果鞏固了Aβ假說的基底——Aβ對大腦是有害的，但也提示該假說需要更多打磨。

“有效地去除Aβ和斑塊后，患者的疾病進程僅減緩了四分之一左右。這證明Aβ級聯反應假說將所有大腦異變都歸咎于Aβ是有待商榷的。除了斑塊外，阿爾茨海默病至少還有三種病因——腦內炎癥、神經纖維纏結以及神經元退化。因此，復合療法才是未來關鍵所在。”William Hu說。

曹燁表示，一個療效好、毒性少、價格又便宜的完美藥物往往是可遇不可求的。因此監管部門要看藥物的絕對數據，如有效率、不良反應發生率，但對于不良事件和嚴重不良事件發生比例的批準界值并不存在絕對標準。“也要綜合該藥物的相對數據，那就是，新藥究竟比目前可及的標準治療藥物好多少？好在哪里？是毒性相當但療效更優，還是療效相當但毒性較小，還是兩者都非常優秀？”

如今，lecanemab已經在美國、日本遞交上市審批。此前，衛材已于今年7月5日憑借II期臨床數據，向FDA遞交了加速審批申請。預計加速審批的結果會在2023年1月6日之前公布。

William Hu表示，考慮到入組病人的高齡，他們本來就存在健康風險，僅發生一例死亡甚至已低于預期。“在考慮藥物副作用的時候，我們不要忘了，阿爾茨海默病本身就是一種致命的疾病。”

南方周末記者 海陽 南方周末實習生 何定宇