莫諾拉韋誘導新冠病毒突變？大可不必憂慮

2023-02-10 12:04:20閔悅威

導讀今天是2023年2月9日，一篇標題為《默沙東新冠口服藥莫諾拉韋誘導新冠病毒突變？科學家呼吁停用》的文章熱力滿滿，國內很多網絡媒體都在報道...

今天是2023年2月9日，一篇標題為《默沙東新冠口服藥莫諾拉韋誘導新冠病毒突變？科學家呼吁停用》的文章熱力滿滿，國內很多網絡媒體都在報道，網友熱議紛紛，熱度不減，而且很可能會持續一段時間，沖上熱搜。

我看到的第一反應是：科學家呼吁？個別科學家還是很多科學家聯名？別又是國內的所謂“專家”吧？

莫諾拉韋

我跟“莫諾拉韋”真的不是很熟

可能很多人對于默沙東的這個莫諾拉韋不是很熟悉，大有看新聞媒體里提到塌房的“著名”演員陌生的臉龐時的懵逼感：這是啥？我是誰？我在哪？

莫諾拉韋膠囊于2021年首次在英國獲批，此后，它又在其他幾十個國家獲得授權。2022年12月30日，莫諾拉韋膠囊在中國獲批用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。2022年，默沙東預估莫諾拉韋的全球銷售額將超過50億美元。

其實，對莫諾拉韋的不熟悉是多方面原因造成的。

首先，在“新十條”發布之前，國內的防疫措施相對較嚴，封控隔離、全面核酸等多措并舉，一度有效的控制了新冠病毒的傳播與感染，感染新冠的人比較少，更別提用什么藥治療了，只知道連花清瘟和輝瑞特效藥，特效藥具體是啥也十有八九不清楚。

而在“新十條”發布以后，國內疫情開始出現高峰的時候，大多數人都感染了，都在忙著搶抗原和退燒藥，同時以“連花清瘟膠囊”為代表的中醫藥的“大放異彩”，在國內獲批較早的輝瑞新冠口服藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）和國產藥物阿茲夫定在新冠治療中使用較多。而莫諾拉韋在國內獲批較晚（2022年12月30日），可謂生不逢時，沒趕上“好”時候。呸！呸！呸！我這烏鴉嘴。

從機制上看，莫諾拉韋引起變異不足為奇

新冠病毒屬于冠狀病毒，基因組為線性單股正鏈的RNA病毒。病毒在人體內要復制，必須借助人體細胞進行生物合成，其中的重中之重就是病毒基因組RNA的合成。在RNA鏈合成的過程中會發生錯誤，某些核苷酸（RNA的基本組成單位）發生變化包括丟失、重復、置換等，就是“變異”。大概就是生物書上的學過的四大堿基（A對U、C對T）的配對組合錯亂。從新冠疫情爆發開始，新冠病毒在傳播過程中已經發生了變異，從原始毒株到“德爾塔”，再到目前的主要流行毒株“奧密克戎”，本質上就是病毒基因組的變異。

病毒基因組：線性單股正鏈RNA

藥理作用機制來看，莫諾拉韋屬于RNA聚合酶抑制劑，通過與新冠病毒的RNA聚合酶結合，在新合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，從而起到抑制或清除病毒的作用。通俗點講，就是莫諾拉韋在病毒合成RNA的過程中“搗亂”----引入錯誤的核苷酸。

這樣從理論上來看，莫諾拉韋會導致病毒變異就不足為奇了。

那么，拋開理論層面，放到現實中又是什么情況呢？這就是前面提到那篇文章的研究內容。

莫諾拉韋引起變異的相關研究

其實，早在2022年11月26日，“Nature Communications”也曾發表了一篇對AGILEIIa期臨床基因組分析結果，同樣發現莫諾拉韋顯著增加了 SARS-CoV-2 中的轉換：顛換突變率。

2023年的2月1日國內就有媒體關注到了這種情況并做了報道。我最早是在網易號上看到的，標題《Science：默沙東新冠藥莫諾拉韋可能會加速新冠病毒變異》。這篇報道援引了2023年1月27日在MedRxiv上發布的一份預印本研究的研究結論，即一些用莫諾拉韋治療的人產生了新的病毒變種，這些病毒在某些情況下會繼續傳播。

研究文獻

該研究是英國弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）西奧·桑德森（Theo Sanderson）等人一項對超過13萬個SARS-CoV-2序列進行的病毒基因組調查。結果表明，莫諾拉韋治療引發了攜帶許多突變的病毒譜系的進化，在某些情況下，這些突變病毒有能力傳播給其他個體。

研究樣本量是足夠多了，但是這項研究還未經同行評審。

與此同時，來自全球各地的研究人員和公民科學家開始掃描存放在國際GISAID數據庫中的SARS-CoV-2基因組序列，尋找預計由莫諾拉韋引起的各類突變。相較于在病毒的RNA基因組中誘發隨機突變，該藥物更有可能導致特定的突變，即G-to-A 和C-to-U。替換都是在2022年，即莫諾拉韋開始被廣泛使用之后。

澳大利亞的研究人員發現，莫諾拉韋治療可能促進免疫力低下的病人出現新的變異體。研究人員對9名患者的SARS-CoV-2基因組進行了反復測序，研究人員發現，接受Molnupiravir治療的人在最初服藥的10天內平均每人攜帶了30個新變體，遠遠多于未接受治療的患者。"文中表示"這種常用的抗病毒藥物可能會加速病毒的進化，可能產生具有傳播性的新變種，從而延長大流行并降低其他療法的有效性。

冠狀病毒

病毒的變異具有不定向性，是變得毒力更強、傳染性更強、免疫逃逸能力更強還是變得更溫和、傳染性更弱，不得而知。

有人將這種變異的危險比作飼養一只寵物獅子。昨天它沒有咬你并不意味著今天它不會咬你，今天沒咬你不代表明天也不會咬你，重要的是存在這種可能。

獅子：你猜我今天咬不咬你？

當然莫諾拉韋不僅可能使冠狀病毒變異，而且可能使接受治療患者的DNA變異，理論上會導致癌癥的發生。雖然還缺乏現實研究數據的支撐，也引起部分人的擔憂。

社會各方的反應

一個有趣的假設問題

針對莫諾拉韋誘導新冠病毒突變這個問題，在美國食品和藥品管理局（FDA）批準該藥物上市之前，默沙東發言人稱這種擔憂是“一個有趣的假設問題”。

呼吁停止使用它

而英國哥倫比亞大學（University of British Columbia）的進化生物學家莎拉·奧托（Sarah Otto）表示，鑒于這種誘變劑可能使新變異株（包括免疫逃逸的變異株）更快地產生的大規模風險，我鼓勵全球的公共衛生領導人呼吁停止使用它。這也是熱搜文章標題的來源。

一個懸而未決的問題

美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心（the Fred Hutchinson Cancer Research Center）的進化病毒學家杰西·布魯姆（Jesse Bloom）說，研究人員很好地證明了莫諾拉韋治療正在產生一些具有傳播能力的高度突變病毒。但目前尚不清楚這是否會導致新的冠狀病毒變種，或者它是否只是在創造不太可能傳播很遠的弱病毒。在沒有藥物治療的情況下，SARS-CoV-2也已經產生了大量的突變。

針對這個問題，我們的政府有關部門還沒有相關的處置行動。

藥物的獲批上市程序

其實，藥物從研究發現到獲批上市，是有一個完整的程序的，從最早的藥物篩選，到動物實驗（有效性、劑量、安全性……）到臨床試驗（分為I、II、III、IV期），再到相關資料申報獲批，最后經生產檢驗到銷售使用，每一步都有相應的部門和制度來規范管理的。比如說國外已經獲批上市的藥物，考慮到不同人種基因差異，這個藥物要在國內上市還需要進行相關的臨床研究。

藥物研發基本流程

一般經過三期臨床試驗后各項有效性、安全性等研究基本透徹，為繼續觀察藥品大規模使用過程中的療效和安全性，還有上市的IV期臨床試驗、藥物警戒監測等。大部分藥物是經得起考驗的。當然也有因為嚴重不良反應或者其他問題導致退市的，比如說引起“海豹兒”的沙利度胺、引起嚴重橫紋肌溶解的降脂藥西立伐他汀、因心血管毒性而退市的非甾體抗炎藥羅非昔布。

而在漫長的整個藥物研發過程中，醫藥公司投入了大量的財力、人力、精力，這些都是需要在藥品獲批上市以后回報的。這也是很多新藥、特效藥價格比較高的主要原因之一。

回到口服抗新冠藥物這一話題，因為新冠疫情的肆虐，如果按照常規程序去進行藥物申報，那么可能藥物還沒研究成功，大多數感染者可能因沒有對應的藥物治療而耽誤治療，轉為重癥甚至死亡。所以，根本沒有那么多時間去按照常規程序進行。這就出現了特殊情況下藥物可以緊急授權使用、附條件批準的“審批綠色快車道”。畢竟，以人為本，生命至上。