出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

題圖丨視覺中國

新冠疫情“成就”了mRNA疫苗，也成就了這項技術和深耕于此的公司們。

時間流逝，mRNA新冠疫苗似乎無法容納領域內頭部公司的“野心”。如今，mRNA技術領域佼佼者Moderna給出選擇，生財有道。

北京時間2月23日，Moderna與Life Edit兩家公司達成合作，將共同開發創新的活體基因編輯療法。簡單來說，Life Edit的技術將與Moderna的mRNA平臺相結合，開發針對迄今為止未公開的“具有挑戰性的遺傳疾病”的體內基因編輯療法。mRNA的應用場景不再局限于傳染病。

根據Life Edit的官方網站消息，其公司平臺擁有大量、多元的單堿基編輯器以及RNA引導性核酸酶（RNA-guided nucleases，RGNs）。與CRISPR系統中Cas9這類傳統核酸酶相較，RGNs尺寸較小，因此在遞送上較具靈活性。

此外，Life Edit擁有一系列識別間隔序列前體臨近基序（protospacer adjacent motif，PAM）的核酸酶。PAM是決定核酸酶與基因組結合位置的短DNA序列，因此擁有識別不同PAM的核酸酶將有助于靶向導致疾病的不同基因組位點。

消息一出，業內人士紛紛給出評論——mRNA疫苗正在沖破傳染病這一單一病種，朝著更廣闊的天地高歌猛進。與此同時，如此努力的Moderna背后卻危機四伏。

逆水行舟、危機四伏的Moderna

毫無疑問，新冠疫情讓Moderna發了筆“橫財”。

據統計，Moderna的COVID-19疫苗去年帶來了184億美元的銷售額。但花無百日紅，根據該公司發布的最新財報顯示，第四季度的凈收入可能下降72%，原因是去年全球疫苗接種推動后疫苗需求減少。

據投資技術公司Visible Alpha估計，該公司的利潤可能從去年同期的49億美元或每股11.39美元降至18億美元或調整后每股3.74美元。收入可能從去年同期的71億美元下降31%至50億美元。

Moderna的主要統計數據

分析師估計，這些銷售額到2023年可能會下降多達60%。由于該產品是其唯一的商業化藥物，Moderna 正在通過一系列其他潛在資產來加強其產品線。

在這方面，Moderna選擇押注在流感疫苗上，但結果卻不盡如人意。試驗結果顯示，mRNA季節性流感疫苗的III期候選疫苗對甲型流感有效，但對乙型流感卻開了一劑啞炮。

不過，Moderna總裁Stephen Hoge認為，中期試驗結果標志著mRNA流感疫苗開發取得了重大進展，公司對其安全性和耐受性都倍感鼓舞。他指出，這些病毒導致大多數老年人感染的罪魁禍首。

同時Stephen Hoge也指出，雖然Moderna無法在對B型流感病毒株試驗中達到預期效果，但是“公司已經更新了疫苗，我們相信這可以提高其對B型流感的免疫反應”，公司計劃在下一次臨床實驗中盡快確認這些進展。

值得注意的是，高盛的分析師則認為，盡管這次試驗顯示出了疫苗的良好耐受性，但是結果的好壞參半，仍然引發了人們對該產品監管前景的擔憂。

一個月前，Moderna公司還表示，其針對呼吸道合胞病毒(RSV)的mRNA-1345疫苗被證明對治療老年人流感有效。

根據研究結果顯示，在60歲及以上有兩種或兩種以上癥狀的患者中，mRNA-1345在預防下呼吸道疾病方面有近84%的有效性。此外，該疫苗對有三種或三種以上癥狀的患者有效率為82.4%。Moderna表示，試驗過程中沒有出現安全問題，共有來自22個國家的約3.7萬人參加了試驗。

Moderna公司開發的RSV疫苗采用與新冠疫苗相同的RNA技術，后者是所有疫苗中有效率最高的疫苗之一。公司計劃在2023年上半年向美國食品和藥物管理局(FDA)申請批準該疫苗。不過，目前為止，FDA尚未批準過任何RSV疫苗。

根據美國疾病控制與預防中心的數據顯示，這種病毒每年導致6萬至12萬人因此住院，甚至每年導致6000至1萬名老年人死亡。更令人擔憂的是，由于過去兩年的新冠疫情封鎖措施結束，去年秋季，美國RSV感染人數大幅飆升。

無論如何，Moderna至今僅有一款新冠疫苗在售，而隨著新冠疫情放緩，該疫苗的需求已經出現了大幅下降，眼下，這一款RSV疫苗將成為公司的關鍵成功因素，摩根士丹利的分析師認為，RSV疫苗市場估值在70-100億美元之間。

等待Moderna的，是逆水行舟的局面，只需成功，不許失敗。

安內未果，攘外更難。

Moderna正和其競爭對手輝瑞及其德國合作伙伴BioNTech 就新冠疫苗的技術專利展開法律斗爭。該案件的審判將會于本周末開始，在倫敦高級法院舉行初步聽證會，并在2024年4月宣判。

去年8月，Moderna對輝瑞和BioNTech提起訴訟，稱后兩者侵犯了Moderna的兩項mRNA技術專利。上周，美國司法部表示支持Moderna。

而在提交給特拉華州聯邦法院的當中，美國司法部認為，美國應該對任何違反Arbutus Biopharma 公司和Genevant Sciences專利的行為負責因為，這些專利是根據Moderna為政府的全國疫苗接種計劃提供疫苗的合同出現的。

即便危機四伏，Moderna繼續仰賴著其新冠疫苗的紅火售賣。2022年新冠疫苗的銷售額約為184億美元，符合該公司的年度預測。此外，Moderna表示，預計其該疫苗的銷售額將在2023年達到至少50億美元，而此前11月的預測為減少45億至55億美元。

Moderna的"出埃及記"

一招鮮的日子已經成為過去，等待Moderna的是必須跨出舒適圈的行動。

目前，Moderna正在與制藥巨頭默克合作，構建其腫瘤學平臺，計劃為晚期黑色素瘤患者開發一種mRNA 癌癥疫苗。與單獨使用治療該疾病的神藥“Keytruda”相比，接受疫苗加 Keytruda 治療的患者復發或死亡風險降低了44%。

1月，Moderna 預付了3500萬美元與專注于腫瘤學的CytomX達成交易，潛在的里程碑支出高達12億美元，合作伙伴將開發條件激活mRNA癌癥療法。

在癌癥之外，Moderna還在罕見疾病領域當中進行研發。例如，Moderna與Vertex Pharmaceuticals進行合作，開發有望根治囊性纖維化（CF）肺病的mRNA療法VX-522，此療法的單劑量遞增臨床試驗已于今年1月啟動。

但競爭對手也沒有閑著，并且雙方走的路竟然有些莫名的相似。

首屈一指的競爭對手BioNTech同樣選擇與輝瑞聯合開發四價修飾RNA（modRNA）流感疫苗，此在研療法于去年9月完成3期臨床試驗的首位患者給藥。

而在癌癥領域方面，BioNTech的首席戰略官Ryan Richardson先生在上周的硅谷銀行證券公司（SVB Securities）會議上提到，目前BioNTech有多款針對黑色素瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌等實體瘤的癌癥疫苗正在進行開發。

此外，公司與基因泰克（Genentech）共同合作開發個體化癌癥療法RO7198457（又名BNT122）。此療法與一般癌癥疫苗的不同之處在于，此疫苗能夠通過其基于尿苷的RNA配方以及微脂體（lipoplex）的靜脈注射來增強T細胞反應。

在去年6月所公布RO7198457的臨床1期試驗結果顯示，在19位經手術腫瘤切除的胰腺癌患者中，有一半產生T細胞反應，這些產生免疫反應的患者，展現延長的無復發生存期。RO7198457同時分別在黑色素瘤與結直腸癌患者中，進行臨床1、2期試驗。

雙方似乎都在暗自較勁，看誰能率先擺脫新冠疫苗的“高光時刻”，走上新的賺錢之路。但可以確定的是，今年的Moderna，路遙崎嶇，風光難繼，但走出舒適圈并非易事，在未來的幾年里，Moderna毫無疑問地將迎來一段陣痛期。